jueves, 19 de septiembre de 2013

APARATO GENITAL MASCULINO: TESTÍCULO Y EPIDÍDIMO

Repaso de la embriología 
Los aparatos urinario y genital tienen su origen en el tejido mesodérmico. El aparato urinario se desarrolla a partir de tres sistemas sucesivos (pronefros, mesonefros, metanefros). 
El aparato genital está constituído por 
a) Las gónadas o glándulas sexuales primitivas
b) Los conductos genitales
c) Los genitales externos
Período indiferente en el cuál pueden desarrollarse en sentido masculino o femenino: Las gónadas aparecen como crestas genitales, que sufren una invagnación del epitelio hacia el mesénquima subyacente, y forma los cordones sexuales primitivos. En la 6ta semana las células germinales primordiales migran hacia las grestas genitales y dependiendo de los genes que tengan éstas células y las proteínas que expresen se va a diferenciar a una gónada masculina o femenina.
El gen SRY del cromosoma Y, forma el factor determinante testicular y regula el desarrollo sexual masculino. La expresión de este gen causa: 
- Desarrllo de los cordones medulaes (testiculares): células primordiales germinales y células de Sertoli derivadas del epitelio superficial. Los cordones permanecen macizos hasta la pubertad donde se canalizan y dan origena a los túbulos seminíferos. Del mesénquima original de la cresta genitl van a derivar las células de Leydig.
- Formación de la túnica albugínea
- Falta de desarrollo de los cordones corticales (ováricos) 
Los genitales externos se desarrollan por influencia de las hormonas. La testosterona elaborada por las células de Leydig, estimula el desarrollo de los conductos mesonéfricos (conducto deferente, epidídimo), mientras que el FIM (factor inhibidor de muller) producido por las células de Sertoli ocasiona la regresión de los conductos paramesonéfricos (conductos femeninos, de Muller). 
La dihidrotestosterona estimula el desarrollo de los genitales externos masculinos (pene y escroto) y la próstata. Los estrógenos influeyen en el desarrollo del sistema paramesonéfrico femenino que va a dar: trompas, útero, y parte superior de la vagina. Y estimula el desarrollo de los genitales externos femeninos: clítoris, labios mayores y menores y parte inferior de la vagina. 
La formación de los genitales externos está mediada en el hombre principalmente por la testosterona secretada por las células de Leydig. 
Cuando falla la formación de los genitales externos, se pueden producir ciertas anomalías. El hipospradias se produce cuand ola fusión de los plieques uretrales es incompleto y se observan en la cara ventral del pene. En el epispradias, la desembocadura del meato de la uretra se encuentra en el dorso del pene. En la extrofia vesical (que siempre va acompañada de epispradia), la mucosa de la vejiga queda expuesta al exterior. El micropene es el resultado del estímulo androgénico insuficiente para el crecimiento de los genitales externos. El pene bífido o pene doble se produce por la división del tubérculo genital. 
Todas estas anomalías son infrecuentes

Descenso de los testículos:
Al final del segundo mes intraútero, testículo y mesonefros esán unidos. Cuando el mesonefros degenera la parte caudal se vuelve ligamentosa y se llama ligamento genital caudal, que va junto con una condensación mesenquimatosa llamada gubernáculum. El testículo va a descender siguiendo el trayecto el gubernáculum. Normalmente a las 12 semanas el testículo está en la región inguinal, migra a través del trayecto inguinal a las 28 semanas, y alcanza el escroto a las 33 semanas. El descenso depende del FIM y de andrógenos. Durante el descenso los vasos se extienden desde su nacimiento en al región abdominal hasta la localización final del testículo.
Normalmente la comunicación entre la cavidad abdominal y el saco escrotal se cierra en el primer año de vida. Si esta comunicación continúa, las asas intestinales pueden descender al escroto y ocasionar una hernia inguinal congénita. O a veces la obliteración es incompleta y deja en su trayecto pequeños quistes que segretan líquido, lo cual puede originar hidrocele del testículo o del cordón espermático. 
En el 97% de los casos los testículos descienden bien. En el resto se puede completar el descenso en lso primeros 3 meses de vida posnatal y no hay consecuencias. En el 1% de los casos, uno o ambos testículos no descienden (criptorquidia), y podria ser causado pro un déficit de andrógenos. 

MALFORMACIONES
CRIPTORQUIDIA
Fracaso completo o incompleto del descenso de el/los testiculos intraabdominales hacia el saco escrotal.
Descenso normal
1° fase: Intraabdominal. Por la sustancia inhibidora mulleriana.
2° fase: Inguinoescrotal. Los testículos descienden a traves del trayecto inguinal al saco escrotal. Depende del péptido relacionado con el gen de la calcitonina que se libera en respuesta a andrógenos.

Morfología 
Unilateral: 75%
A los dos años se producen cambios histológicos: 
- Detención del desarrollo de células germinales, por hialinización y engrosamiento de la membrana basal de los conductos espermáticos.
- Finalmente los conductos espermáticos se ven como cordones de TC con membrana basal prominente.
- Hay aumento del estroma intersticial
- Hay atrofia tubular progresiva, por lo que los testículos son de pequeño tamaño y consistencia firme por fibrosis.
- Deterioro del testículo contralateral (funcional) MAS RIESGO DE CANCER!

Puede producir:
- Esterilidad
- Aumento del riesgo de traumatismo y estrangulamiento 
- Hernia inguinal

Se espera hasta el año para ver si descienden solos. Si no lo hacen hay que hacer una cirugía: orquidopexia, antes que se produzcan los cambios histológicos a los 2 años. Esto no garantiza fertilidad ni descenso del riesgo de cancer. 

INFLAMACIÓN
Es más frecuente en epidídimo (epididimitis), puede llevar a una orquitis (inflamación del testículo)
Causa: 
Niños: asociaco a malformaciones congénitas genitourinarias e infecciones por bacilos gram negativos
Varones sexualmente activos: patógenos de transmición sexual, C. trachomatis y N. gonorrhoeae
Mayores de 35 años: Patógenos de las vías urinarias: E. coli y Pseudomonas.
Morfología:
Inflamación inespecífica, congestión y edema con infiltrado leucocitario.
Puede evolucionar a la cicatrización fibrosa (que puede dar esterilidad).

También se las puede agrupar en: 
Infecciosas: Las más frecuentes por gonorrea, parotiditis, TBC y sífilis
No infecciosas: orquitis granulomatosa ( idiopática, se cree que autoinmuitaria)

Infecciosas
Gonorrea
La infección gonocócica no tratada avanza por la uretra posterior a la próstata, vesículas seminales llega al epidídimo. Si no se trata puede llegar al testículo y producir una orquitis supurada. 

Parotiditis
En niños es infrecuente que produzca orquitis. Cuando la parotiditis es en adultos, es más frecuente que haya orquitis una semana después de la inflamación de la parótida. 

TBC
Cuando disemina va al epidídimo primero y después a testículo. La reacción es la inflamación granulomatosa caseificante típica de la tuberculosis.

Sífilis
En este caso los testículos se afectan antes que el epidídimo, y puede haber orquitis sin epididimitis. 
Morfolofía : Puede tener dos patrones: 
- Producción de gomas
- Inflamación intersticial difusa, con edema e infiltrado leucocitario y células plasmáticas, con características de las infecciones sifilíticas: endarteritis obliterante con manguito perivascular de linfocitos y células plasmáticas

No infecciosa (idiopática)
Orquitis granulomatosa 
Se cree que la causa es autoinmunitaria
Masa testicular dolorosa de inicio súbito, a veces acompañado de fiebre. También puede simular un tumor testicular.
Morfología
Granulomas en los conductos espermáticos (distitos a los de la TBC)

ATROFIA TESTICULAR
Cambio regresivo del estículo. Es el patrón terminal de la lesión testicular.
Causas:
- Estenosis ateroesclerótica progresiva (por la edad)
- Fase final de orquitis 
- Criptorquidia
- Hipopituitarismo- Malnutrición o caquexia
- Irradiación
- Administración prolongada de andrógenos (tto de CA de próstata avanzado)
- Por agotamiento despues de estar expuesto a niveles altos de FH
- Sme de Klinefelter

INFARTO DE TESTÍCULO: POR TORSIÓN (casi siempre), POR ISQUEMIA (raro)

TORSIÓN DEL CORDÓN ESPERMÁTICO
La torsión produce estrangulamiento del drenaje venoso de los testículos. Las arterias como tienen paredes gruesas se mantienen permeables pero las venas colapsan.
Se produce una ingurgitación vascular que puede terminar en un infarto hemorrágico. 
Dos tipos:
- Torción neonatal: intraútero o poco después del parto.
- Torción en la adolescencia/ adulto: Dolor testicular brusco. Es consecuencia de la anatomía, los testículos tienen una mayor movilidad, que se llama anomalía en badajo de campana.
ES UNA URGENCIA UROLÓGICA. Si se realiza una cirugía antes de las 6 hs el testículo es viable. 
Morfología: 
Infarto hemorrágico.


TUMORES TESTICULARES 

Clasificación (1)
La clasificación anatomopatológica recomendada (modificada de la versión de 2004 de la guía de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) se recoge a continuación.
1. Tumores de células germinativas
• Neoplasia intratubular de células germinativas
• Seminoma (incluidos los casos con células sincitiotrofoblásticas)
• Seminoma espermatocítico (mencionar en caso de existir un componente sarcomatoso)
• Carcinoma embrionario
• Tumor del saco vitelino
• Coriocarcinoma
• Teratoma (maduro, inmaduro, con componente maligno)
• Tumores con más de un tipo histológico (especificar el porcentaje de componentes individuales).
2. Tumores de los cordones sexuales/estroma gonadal
• Tumor de células de Leydig
• Tumor maligno de células de Leydig
• Tumor de células de Sertoli
–– variante rica en lípidos
–– esclerosante
–– de células grandes calcificante
• Tumor maligno de células de Sertoli
• Tumor de células de la granulosa
–– tipo adulto
–– tipo juvenil
• Grupo de tumores del tecoma/fibroma
• Otros tumores de los cordones sexuales/estroma gonadal
–– incompletamente diferenciado
–– mixto
• Tumores que contienen células germinativas y cordones sexuales/estroma gonadal (gonadoblastoma).
3. Tumores diversos del estroma inespecífico
Tumores epiteliales del ovario
Tumores de los conductos colectores y la red de Haller
Tumores (benignos y malignos) del estroma inespecífico

Asociado a: 
- Sme de disgenesia testicular (SDT): 
  • Criptorquidia
  • Hipospradia
  • Esperma de baja calidad
- La criptorquidia es el factor de riesgo más importante
Neoplasias intratubulares de células germinales (NITCG): es una lesión precursora de algunas variantes tumorales, es similar al carcinoma in situ, solo que en testículo no lleva ese nombre. La lesión se produciría intraútero y quedaría durmiente, pudiendo progresar en la pubertad o quedarse silente. Consiste en células germinales primordiales atípicas, que conservan la expresión de factores de transcripción OCT3/OCT4 y NANOG, que se expresan en las células germinales embrionarias normales y se asocian a pluripotencialidad.


TUMORES DE LAS CÉLULAS GERMINALES (95%)
2 grandes grupos, y es importante diferenciarlos, ya que según cuál sea cambia el tto y pronóstico

•SEMINOMAS, adultos
Seminoma típico (85%), EL MÁS FRECUENTE EN ADULTOS, mayor incidencia: 30 años
–Seminoma espermatocítico (5%), mayor incidencia en mayores de 65 años
–Seminoma anaplásico (10%)

BUEN PRONÓSTICO, LOCALIZADOS, RADIOSENSIBLES
NO SEMINOMAS, más frecuente en niños. Adultos mal pronóstico.
–Carcinoma embrionario
–Teratoma maduro
–Teratocarcinoma
–Coriocarcinoma 
- Tumor del seno endodérmico (saco vitelino) EL MÁS FRECUENTE EN NIÑOS
MAL PRONÓSTICO, AGRESIVOS, DIAGNÓSTICO EN E II Y III, RADIORESISTENTES, tto con quimioterapia


SEMINOMA
- Son los más frecuentes, mayor incidencia etre los 30-40 años
- FOSFATASA ALCALINA PLACENTARIA (PLAP) +
- AFP Y HCG - (el 15 % tiene células del sincitiotrofoblasto y es HCG+ )
- Oct3/4 y Nanong +
- Queratina +  veces
- c-KIT + a veces
- c-kit puede tener mutaciones activadoras, o no estar mutado y tener un aumento de su expresión.
- En ovario: disgerminoma, tumor idéntico
Morfología
Tumor grande, en gral hay detección precoz y tiene buen pronóstico.
Mcroscopía: Color blanco "carne de pescado". (Son pocos de este estilo: sarcoma y linfomas también). Superficie lobulada, sin necrosis ni hemorragia. Generalmente no penetra albugínea.

MO: Sábanas celulares uniformes divididos por tabiques de tc fibroso con infiltrado linfocitario.
Metástasis: A ganglios, disemina por vía linfática.

SEMINOMA ESPERMATOCÍTICO
- Siempre puros
- Nunca derivan de NITCG
- NO DAN METÁSTASIS, pronóstico excelente


NO SEMINOMTOSOS
CARCINOMA EMBRIONARIO
- Oct3/4 +
- PLAP +
- CITOQUERATINA +
- CD30 +
- c-KIT -
- Mayor incidencia: 20-30 años
- Agresivo
- Muy indiferenciado
- Puro es infrecuente. Suele ser mixto.
Morfología
Tamaño pequeño
Focos de hemorragia y necrosis. Color pardo- negruzco.

Suele extenderse  a través de la albugínea.



MO: patrones: tubular o alveolar o en sabana (si es muy indiferenciado)
Células muy atípicas
Metástasis: Más frecuente por vía hemática. 

TUMOR DEL SACO VITELINO O DEL SENO ENDODÉRMICO (o del saco de YOLK)
- AFP +
- ATT (alfa1-AT) + 
Es el tumor testicular más frecuente en lactantes y niños hasta los 3 años. En esta edad el pronóstico es muy bueno. 
En adultos suele aparecer en forma mixta con otros tumores.
Morfología
Macroscopía: No capsulado, homogéneo, amarillento y mucinoso. Con hemorragias.
MO: Trama reticular de células cúbicas.
Cuerpos de Schiller- Duval (En el 50% ): parecen glomérulos primitivos. 
Puede tener varios patrones: microquistes, cordones sólidos, estructuras papilares.
Se ven estructuras eosinófilas que parecen hialinas, que si se tieñen por inmunohistoquímica contienen AFP y AAT.

CORIOCARCINOMA
- Muy agresivo. Metástasis tempranas a pulmón.
- Puro es muy raro
- Se suelen descubrir por metástasis en pulmón (por vía hematógena), ya que son muy pequeños. 
- Formado por células de la placenta: citotrofoblásticas y sincitiotrofoblásticas: HCG +
Morfología:
Pequeños (menos de 5 cm)
Macroscopía: Hemorrágicos y necróticos. 

MO: células citotrofoblásticas y sincitiotrofoblásticas. HCG en el citoplasma (por inmunohistoquímica) 



TERATOMA
En niños las fotmas puras le siguen en frecuencia a los del saco vitelino. Maduros y benignos.
En varones pospuberales las formas puras son raras. Todos se consideran malignos.
Formado por células que derivan de más de una capa germinal.
Morfología:
Macroscopía: Grandes, heterogéneos, con componentes variados: cartílago, quistes. Puede haber zonas de hemorragia (en los mixtos con carcinoma embrionario o coriocarcinoma) 
MO: Los elementos pueden ser maduros (parecidos a los del tejido adulto) o inmaduros (características histológicas de tejido embrionario).
Puede verse también transformación maligna: cuando un tumor maligno de células no germinales surge dentro de un teratoma. Se maligniza alguno de los derivados del teratoma. Puede haber, por ejemplo, un carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, sarcoma, etc.

TUMORES MIXTOS 
Las combinaciones más frecuentes son: 
  • Teratoma + Carcinoma embrionario + Tumor del saco vitelino
  • Seminoma + Carcinoma embrionario
  • Teratoma + Carcinoma embrionario (teratocarcinoma)

METÁSTASIS DE LOS TUMORES DE LAS CÉLULAS GERMINALES
Diseminación linfática: En todos. 
Primero a los ganglios paraaórticos retroperitoneales, de ahi a los mediastínicos, y de ahí a los supraclaviculares.
Diseminación hematógena: Los no seminomatosos, en gral. A pulmón principalmente. También a hígado, cerebro y hueso.

Los seminimatosos generalmente se diagnostican en estadío I. 
Los no seminomatosos generalmente en estadíos II o III.

ESTADIFICACIÓN
Estadío I: Limitado a testículo, epidídimo o cordón espermático
Estadío II: Diseminación a ganglios retroperitoneales, debajo del diafragma
Estadío III: Metástasis por fuera de los ganglios retroperitoneales, o por encima del diafragma.

PRONÓSTICO
(1)

Factores pronósticos
(1)

Diagnóstico
Marcadores tumorales séricos en el momento del diagnóstico (1)
Los marcadores tumorales séricos son factores pronósticos y contribuyen al diagnóstico y la estadificación. Han de determinarse los siguientes marcadores:
• AFP (producida por las células del saco vitelino)
• hCG (expresión de los trofoblastos).
En los pacientes con enfermedad metastásica se recomienda determinar la lactato deshidrogenasa (LDH) (marcador de destrucción tisular). En general, se observa un incremento de estos marcadores en el 51 % de los casos de cáncer de testículo. La AFP aumenta en el 50 %‑70 % de los pacientes con tumores de células germinativas no seminomatosos (TCGNS) y se observa un incremento de la hCG en el 40 %‑60 % de los pacientes con TCGNS. Alrededor del 90 % de los tumores no seminomatosos cursa con una elevación de uno o ambos marcadores. Hasta el 30 % de los seminomas debuta o presenta una concentración elevada de hCG durante la evolución de la enfermedad.
La LDH es un marcador menos específico y su concentración es proporcional al volumen tumoral. Su concentración puede estar elevada en el 80 % de los pacientes con cáncer de testículo avanzado. Hay que señalar que las concentraciones negativas de marcadores no descartan el diagnóstico de un tumor de células germinativas. Otro marcador estudiado es la fosfatasa alcalina placentaria (FAP), que podría resultar útil para controlar a los pacientes con seminoma puro. En centros concretos se dispone de marcadores citogenéticos y moleculares, aunque actualmente sólo se emplean en estudios de investigación. La determinación de las concentraciones séricas de AFP, hCG y LDH (en tumores avanzados) es obligatoria, mientras que la de FAP es opcional.

Examen anatomopatológico del testículo (1)
Requisitos anatomopatológicos imprescindibles:
• Características macroscópicas: lado, tamaño testicular, tamaño máximo del tumor y características macroscópicas del epidídimo, cordón espermático y túnica vaginal.
• Obtención de muestras: un corte de 1 cm2 por cada centímetro de diámetro máximo del tumor, incluido el parénquima macroscópico normal (en su caso), la albugínea y el epidídimo, con selección de las zonas sospechosas. Al menos un corte proximal y otro distal del cordón espermático junto con toda zona sospechosa.
• Características microscópicas y diagnóstico: tipo histológico (especificar los componentes individuales y calcular la cantidad en porcentaje) según los criterios de la OMS de 2004:
–– presencia o ausencia de invasión venosa o linfática peritumoral
–– presencia o ausencia de invasión de la albugínea, túnica vaginal, red de Haller, epidídimo o cordón espermático
–– presencia o ausencia de una neoplasia intratubular de células germinativas (Tin) en parénquima no tumoral
• Categoría pT con arreglo a la clasificación TNM (tumor, ganglios [nodes], metástasis) de 2002
• Estudios inmunohistoquímicos: en caso de seminoma y tumores de células germinativas mixtos, AFP y hCG.
Los marcadores inmunohistoquímicos aconsejables, en caso de duda, son:
• en el seminoma: citoqueratinas (CAM 5.2), FAP, c‑kit
• en la neoplasia intratubular de células germinativas: FAP, c‑kit
• otros marcadores aconsejables: cromogranina A (Cg A), Ki‑1 (MIB‑1).


TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES 
TUMORES DE LAS CÉLULAS DE LEYDIG
Más frecuente entre los 20-60 años
Secretores de andrógenos. A veces también estrógenos y corticoesteroides.
Se puede detectar por la tumefacción testicular o por la ginecomastia (en adultos) o precocidad sexual (en niños).
Morfología: Nódulos circunscritos pequeños. Superficie de corte homogénea marrón. 
MO: Células de Leydig neoplásicas pueden tener gránulos con lípidos o pigmenos. También puede haber cristaloides de Reinke (25% de los casos).
La mayoría benignos. El 10% produce metástasis.
TUMORES DE LAS CÉLULAS DE SERTOLI (ANDROBLASTOMA)Generalmente no secretores, pero en algunos casos pueden secretar andrógenos o estrógenos. Se detectan por la masa testicular.
La mayoría benignos. El 10 % son malignos y dan metástasis.- Inhibina A + (90%)



Bibliografía 
(1) Guía clínica sobre el cáncer de testículo. P. Albers (presidente), W. Albrecht, F. Algaba, C. Bokemeyer, G. Cohn‑Cedermark, K. Fizazi, A. Horwich, M.P. Laguna. © European Association of Urology 2010. ACTUALIZACIÓN LIMITADA EN MARZO DE 2009
(2) Robbins y Cotran. Patología estructural y funcional. Octava edición. Ed. Elsevier Saunders
(3) Langman. Embriología Médica. 10ma edición. Ed. Panamericana. 

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