PATOLOGÍA MAMARIA

Motivos de consulta 
- MASTALGIA O MASTODINIA (dolor de mama): Considerar si es cíclico (benigno, asociado al ciclo menstrual y cambios hormonales), o no cíclico que puede deberse a quistes rotos, lesión física, infecciones o de causa no identificable. En general se debe a lesiones benignas, pero un 10% de los cánceres producen dolor. 
- MASAS PALPABLES: Para que se pueda palpar la masa tiene que tener al menos 2 cm. La probabilidad de que sea maligna aumenta con la edad. En mujeres jóvenes lo más probable es que se deba a un quiste o fibroadenoma u otra lesión benigna. En mujeres de 40 años y más, crece la probabilidad de que la masa se deba a un cáncer. El 50% de los cánceres cuando tiene una masa de 2 cm y puede ser palpada, ya dieron metástasis y están en estadios avanzados. Por lo tanto no se usa como método de detección de cáncer, sino que se usa la mamografía que puede detectar lesiones de un tamaño no detectable a la palpación.
- TELORREA (secreciones por el pezón) puede ser serosa o sanguinolenta. Generalmente asociada a lesiones benignas. Aunque el 7 % de las pacientes con telorrea tienen cáncer, y hay más probabilidades cuanto más añosa sea la paciente. 


PATOLOGÍAS NO NEOPLÁSICAS

TRASTORNOS INFLAMATORIOS
Algunos trastornos inflamatorios pueden producir densidades y/o calcificaciones mamográficas y masas palpables que podrían ser compatibles con un cáncer. En estos casos hay que hacer el diagnóstico diferencial. Por lo tanto, aunque sean infrecuentes, es importante conocer estos trastornos para distinguirlos de las lesiones malignas. 

• Mastitis aguda: Durante el primer mes de lactancia, se crean puertas de entrada para una infección por Staphylococcus aureus (principal). Mama eritematosa y dolorosa, por la inflamación aguda subyacente. Puede haber abscesos y necrosis. Diagnóstico diferencial con enfermedad de Paget (ver más adelante)
• Mastitis periductal (o absceso subareolar recidivante o metaplasia escamosa de los conductos galactóforos o enf. de Zuska): Asociado al consumo de tabaco. Se produce metaplasia escamosa queratinizante de los conductos del pezón. La queratina desprendida tapona el sistema ductal, con dilatación y rotura del conducto. Se produce una respuesta inflamatoria granulomatosa crónica cuando la queratina pasa al tejido periductal adyacente. Puede haber sobreinfección bacteriana con inflamación aguda. A veces se produce una fístula por debajo del músculo liso areolar que drena en el borde de la aréola.
• Ectasia ductal mamaria: Más frecuente en mayores de 50, multíparas. Masa periareolar palpable, sin dolor ni eritema. Hay inflamación granulomatosa. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: ASPECTO MAMOGRAFICO IGUAL AL DEL CARCINOMA. 
• Necrosis grasa: Antecedentes de traumatismo o cirugía de mama. Hay necrosis grasa por licuefacción. Sigue con infiltrado inflamatorio crónico y reparación fibrosa, con o sin calcificaciones. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON CÁNCER.
• Mastopatía linfocítica (lobulitis linfocítica esclerosante): Una o múltiples masas palpables. Más común en pacientes con DMID o enfermedad tiroidea autoinmunitaria (se cree que la causa es autoinmune). DD: CÁNCER 
• Mastitis granulomatosa: Asociado a enfermedades granulomatosas sistémicas (granulomatosis de Wegener o sarcoidosis) o con infecciones por micobacterias u hongos en inmunocomprometidos. Se produce una inflamación granulomatosa. 

LESIONES EPITELIALES BENIGNAS
Se dividen en tres grupos de acuerdo al riesgo de progresar a un cáncer de mama:
1. Alteraciones mamarias NO PROLIFERATIVAS o alteraciones fibroquísticas. No se asocian a un aumento en el riesgo de padecer cáncer de mama.

• Quistes
• Fibrosis
• Adenosis
• Adenoma de la lactancia

2. Alteraciones mamarias PROLIFERATIVAS SIN ATIPÍA. Se asocian a un aumento bajo del riesgo de padecer cáncer de mama. (2 VECES MÁS RIESGO)

• Hiperplasia epitelial
• Adenosis esclerosante
• Lesión esclerosante compleja
• Papilomas

3. Alteraciones mamarias PROLIFERATIVAS CON ATIPÍA: Se asocian a un riesgo mayor de progresar a un cáncer de mama. (5 VECES MÁS RIESGO)

• Hiperplasia ductal atípica
• Hiperplasia lobulillar atípica

1. ALTERACIONES MAMARIAS NO PROLIFERATIVAS (O FIBROQUÍSTICAS)
A la palpación se detectan nódulos, en la mamografía se ve una mama densa con quistes, y al estudio con MO se ven anomalías benignas. Son frecuentes.
Existen tres cambios morfológicos principales:

• Quistes: generalmente revestido con epitelio metaplasico apocrino. Contienen un líquido turbio semitranslúcido azulado. Suele haber calcificaciones. 
• Fibrosis: Cuando un quiste se rompe y libera el líquido al estroma, se produce inflamación crónica y fibrosis.
• Adenosis: Aumento en el número de acinos por lobulillo. En el embarazo es fisiológico. Puede haber calcificaciones en las luces.
• Adenomas de la lactancia: Masas palpables en las embarazadas o lactantes. Son lesiones focales producidas por la respuesta exagerada frente a influencias hormonales.

2. ALTERACIONES MAMARIAS PROLIFERATIVAS SIN ATIPÍA.
Proliferación del epitelio ductal y/o estroma, sin características citológicas o arquitecturales sugestivas de carcinoma in situ (sin atipía).

• Hiperplasia epitelial: En general no se palpa ni altera la mamografía, el hallazgo suele ser incidental. Presencia de más de dos capas de células tapizando los lobulillos y conductos. Lo normal son dos capas: una mioepitelial externa y otra de células luminales.
• Adenosis esclerosante: Masa palpable, calcificaciones o densidades radiológicas. Está aumentado el número de acinos por conducto terminal. Acinos comprimidos y distorsionados en las porciones centrales y dilatados en la periferia de la lesión. Puede haber fibrosis del estroma que comprima las luces, en estos casos se ven como cordones sólidos que no deben confundirse con el aspecto del carcinoma invasivo. 
• Lesión esclerosante compleja (cicatriz radial): En la mamografía y en la inspección suele imitar al carcinoma invasivo. Nido central de glándulas atrapadas en un estroma hialinizado con proyecciones largas en el estroma.
• Papilomas: Múltiples ejes fibrovasculares ramificados, cada uno de ellos con un área central de TC tapizado con células luminales y mioepiteliales. Crecen dentro de un conducto dilatado. El 80% de los papilomas ductales grandes produce telorrea, ya que por torsión del tallo se produce infarto y se puede producir una secreción sanguinolenta.

3. ALTERACIONES MAMARIAS PROLIFERATIVAS CON ATIPÍA
Proliferación celular similar al carcinoma in situ, pero que carece de características cualitativas o cuantitativas suficientes para ser diagnosticada como carcinoma. Se asocia a algunas pérdidas y ganancias génicas en común con el CIS, pero insuficientes. Hay atipía en cuanto a la arquitectura, pero NO HAY ATIPÍA CITOLÓGICA marcada, lo que lo dicerencia de un CIS.

• Hiperplasia ductal atípica: Histológicamente similar al CDIS. 
• Hiperplasia lobulillar atípica: Histológicamente similar al CLIS. 

Ambas se dan en menor proporción que en un CIS.

NEOPLASIAS
Benignas (del estroma)

• Fibroadenoma: neoplasia originada en el estroma intralobulillar. Edad: 20-40 años. Bien delimitado, estroma brilloso, rico en polisacáridos. El estroma intralobulillar neoplásico elabora factores de crecimiento para las células epiteliales no neoplásicas. La proliferación estromal mixoide distorsiona las glándulas. Puede sufrir infarto hemorrágico, hialinización y calcificación. Calcificaciones grandes lobuladas: "palomitas de maíz". Mamografía: nódulo bien circunscripto. MO: dos patrones histológicos: intracanalicular y pericanalicular, la diferencia no tiene importancia clínica. NO AUMENTA EL RIESGO DE ADENOCARCINOMA.
• Tumor filodes (la mayoría benignos): Neoplasia originada en el estroma intralobulillar. Edad: 40-50 años. De phyllodes, "similar a una hoja", por la presencia de nódulos de estroma en proliferación cubiertos de epitelio. Puede ser quístico (si adempas es maligno: cistosarcoma filodes).
• Lipoma

Malignas

• Del estroma: Tumor filodes (maligno), angiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma. Metástasis ganglionares raras. Por vía hemática a pulmón. Después de radioterapia aumenta el riesto de sarcoma.
• CARCINOMA DE MAMA (95%)

CARCINOMA DE MAMA

Factores de riesgo

- Sexo: femenino 

- Edad: Al aumentar la edad aumenta el riesgo, a partir de los 40 años: mamografías. CA hereditario: mujeres jóvenes, a partir de los 25 años mamografía.

- Menarca: antes de los 11 años aumenta el riesgo

- Menopausia tardia

- Embarazo a edad mayor de 35 

- Historia familiar: Familiar de primer grado: aumenta riesgo de cancer hereditario

- Lesiones previas: proliferativas sin atipía (aumenta el riesgo, poco), proliferativas con atipía (mayor aumento del riesgo)

- Raza

- Estrógenos: terapia de reemplazo hormonal 

- Radiación

- otros

Etiología y patogenia

1- CÁNCER HEREDITARIO: Hereda el gen mutado en la línea germinal. EDAD: 20-40 años
Genes de susceptibilidad (12%):  

• BRCA1 y 2: 85%  (BRCA1: poco diferenciado, características medulares, triple negativo. BRCA2: poco diferenciados, pueden ser RE +) 
• p53 en sme de Li- Fraumeni (3%)
• CHEK2 del sme de Li-Fraumeni variante (5%)
• otros como PTEN, LKBI/STK11 Y ATM (1%). 

Múltiples genes con defectos débiles 

2- CÁNCER ESPORÁDICO. Edad: posmenopausia. RE+
Hormonas:

• Estímulo de la proliferación celular
• Metabolitos del estrógeno: pueden causar mutaciones o ROS

CLASIFICACIÓN

Carcinoma in situ: 15-30%. No atravesaron la mbr basal.

• Carcinoma ductal in situ (intraductal): CDIS 80%

• Carcinoma lobulillar in situ: CLIS 20%

Carcinoma invasor (infiltrante): 70-85%

• Carcinoma ductal de tipo no especial (STE):  79%

• Carcinoma lobulillar: 10%

Otros (poco frecuentes):

• Carcinoma tubular/cribiforme

• Carcinoma mucinoso (coloide)

• Carcinoma medular

• Carcinoma papilar

• Carcinoma metaplásico

*Ductal y lobulillar: no significa lugar de origen sino tipo tumoral: características citoarquitecturales, biológicas particulares.

CARCINOMA IN SITU. Hay atipía arquitectural + atipía citológica, pero no pasa la membrana basal. Todavía no invade.

DUCTAL (CDIS): 80%. 

• Comedocarcinoma: Con necrosis central. Núcleos de alto grado (grado 3). Puede haber microcalcificaciones que se detectan en la mamografía.
• Sólido
• Cribiforme
• Papilar
• Micropapilar

El 50% se detecta en mamografías-

E-caderina: +

Lobulillar (CLIS): 20%
Células no cohesivas. 
Suele haber células en anillo de sello + para mucina.
E-caderina: negativa
No se detecta por mamografía, ya que no produce densidades radiográficas.
En mujeres más jovenes: premenopáusicas.
En general RP y RE +.

CARCINOMA INVASIVO
DUCTAL (o carcinoma invasivo sin tipo especial "STE" ) 80%
Si se detecta por la masa palpable: 50 % de probabilidad de metástasis
Si se detecta por mamografía: probabilidad del 20 % de metástasis.
"Se ven luces"
Tumores firmes, duros, con borde irregular. Carcinoma escirro.
Células grandes muy pleomórficas, UNIDAS. Grado nuclear alto.
La histología varía según el grado de diferenciación.
Clasificación molecular: Según expresión de: RE (receptores de estrógeno), RP (receptores de progesterona), y Her2/neu. También se tienen en cuenta marcadores típicos de células "basales". 
- Luminal A (50%): RE+/RP+, HER2/neu -. Diferenciados, posmenopausia, crecimiento lento, responde bien al tto. Grado histológico bajo (1 o 2). 
- Luminal B (20%): RE+, RP+, casi siempre HER2/neu+. TRIPLE POSITIVOS. Agresivo. Mal pronóstico.
- Normal like (8%): RE+/RP+, HER/2neu -. Diferenciado. Bajo grado. Similar al luminal A pero con menor índice de proliferación. 
- Basal like (15%): TRIPLE NEGATIVO: RP/RE/HER2-. Alto grado. Incluye carcinoma hereditario (BRCA1), carcinomas medulares y metaplásicos. Mal pronóstico. Pocos responden a la quimio. 
- HER2/neu +: RE/RP-, HER2+. Sobreexpresión. Es un Rc de factor de crecimiento, asociado a TK: señal de proliferación. Poco diferenciados, tasa de proliferación alta, mal pronóstico. Hay tto específico (trastuzumab) que inhibe específicamente HER2.  

LOBULILLAR (10%)
Masa palpable o densidad mamográfica con bordes irregulares (no siempre)
Células tumorales NO COHESIVAS. No se ven luces, sino cordones,  con células en fila india o grupos sueltos. Puede haber células en anillo de sello.
Células más chicas que el ductal, en mujeres más grandes y más agresivo.
Expresión molecular similar al Luminal A del ductal.
Patrón de metástasis diferente: Suele ser a peritoneo y retroperitoneo, meninges, tubo digestivo, ovario y útero.E-caderina -.

PRONÓSTICO- CIS vs. CARCINOMA INVASOR
- Metástasis a distancia
Si no hay metástasis a distancia, buscar:
- Metástasis ganglionar: GANGLIOS AXILARES, primero se busca la afectación de ganglios centinela.- Tamaño del tumor
- Localmente avanzado. Mal pronóstico.
- Carcinoma inflamatorio: Siempre mal pronóstico.



------------------------------------------------------------------------Enfermedad de Paget de la mama (no confundir con Paget en ovario y en hueso)
Erupción eritematosa, costrosa y descamativa, acompañada de prurito que produce rascado y eccema. En el 80 % de los casos se encuentra un cáncer subyacente (in situ o invasor), en el 20% restante no se encuentra. Es una manifestación de la neoplasia, es infrecuente (1-4%) pero cuando está no debe ser confundida con una mastitis. 
Al MO las células de Paget son características: grandes, citoplasma claro y abundante, muy pleomórficas. Por inmunohistoquímica se hace el DD con melanoma y enfermedad de Bowen.
El pronóstico depende del carcinoma subyacente.

APARATO GENITAL MASCULINO: PRÓSTATA

PRÓSTATA NORMAL
Se puede dividir en cuatro regiones o zonas: zona periférica (imp en CA próstata), central, transicional (imp en HBP), y estroma fibromuscular anterior.

Anatómicamente está compuesta por 5 lóbulos: Anterior, medio, posterior y dos laterales.
Histología
Pseudocápsula de TC
Estroma: Células musculares lisas con TC
Glándulas alveolares: Epitelio pseudoestratificado: células mucinosas cilíndricas y células basales cúbicas. 
Cuerpos amiláceos: redondos y eosinófilos de proteína amiloide, se pueden calcificar y formar cálculos. 
Conductos excretores: epitelio cilíndrico simple.
Pasa la uretra prostática: epitelio de transición. 
Los andrógenos controlan el crecimiento y supervivencia de las células prostáticas. La castración produce atrofia prostática.

PATOLOGÍAS PROSTÁTICAS:
1. Inflamación: prostatitis
2. Hiperplasia
3. Cáncer de próstata: 
- Adenocarcinoma de próstata:

•  Acinar (más frecuente): en los lóbulos periféricos (se palpa por recto)
• De los grandes conductos (ductal): central. Signos de obstrucción de la vía urinaria. Mal pronóstico

- Carcinoma de transición de próstata (raro) 
- Linfomas
- otros 3. 
4. Infarto: por prostatitis o por hiperplasia. Hay aumento brusco de PCA, no confundirlo con otras patologías.

1. INFLAMACIÓN: PROSTATITIS
Causas:
- Bacterianas: 

• Aguda: E. coli y otros bacilos gramnegativos, enterococos y estafilococos. Fiebre, escalosfríos y disuria. Por infecciones urinarias complicadas con diseminación o por manipulación por sondas, etc.
• Crónica: Por los mismos microorganismos. Lumbalgia, disuria, molestias perineales y suprapúbicas.

- Abacteriana crónica: hay leucocitos en las secreciones prostáticas, pero los cultivos bacterianos son negativos. 
- Granulomatosa: 

• Específica: BCG, micóticas. Granulomas inmunitarios.
• Inespecíficas: Reacción ante las secreciones de los conductos y acinos prostáticos rotos. No hay presencia de bacterias. Pueden formarse granulomas de cuerpo extraño por los cuerpos amiláceos que atraen calcio, cuando toman contacto con el estroma

No se hace biopsia en las prostatitis, ya que puede provocar sepsis. 

2. HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB) O hiperplasia nodular 
Aumento de tamaño del órgano (próstata) debido al aumento de células del estroma prostático, y no se sabe si hay también aumento de células epiteliales. El aumento se produce por una disminución en al apoptosis, con la consecuente acumulación de células.
Se considera una alteración normal producto de la edad. Se observa en casi todos los hombres mayores de 50 años. 
No es una lesión precancerosa
Se origina en la zona de transición que rodea las paredes de la uretra.
Etiología y patogenia
El 90% de los andrógenos prostáticos es la dihidrotestosterona (DHT). Se forma en la próstata a partir de la conversión de testosterona por la 5alfa-reducatasa tipo 2. Esta enzima esta en las células del estroma, pero no en las células epiteliales (solo en algunas basales). Por lo tanto los andrógenos inducen principalmente el aumento del estroma prostático. Pero también está la tipo 1 en hígado y piel que produce DHT con efecto endocrino, que puede ir tanto a células epiteliales como estromales.
Tanto las células estromales como epiteliales tienen receptores de andrógenos (RA) intracelulares Estos receptores tienen mayor afinidad por la DHT que por la testosterona. La DHT se une a ellos y activa la transcripción de genes dependientes de andrógenos, como algunos factores de crecimiento y sus receptores. Entre ellos el factor de crecimiento de fibroblastos 7 (FGF-7): factor de crecimiento de queratinocitos, que sirve de señal paracrina. Otros factores son FGF-1 Y 2 y el TGF-beta, que producen la proliferción de fibroblastos.
Ademas de favorecer la proliferación celular se cree que disminuyen la muerte celular programada.
MORFOLOGÍA
- En la zona de trancisión (interna). Los nódulos pueden englobar la uretra y comprimirla, hasta dejar el orificio con forma de hendidura.
Macroscopía: Aumento de tamaño nodular, de color variable según el componente que predomine. Al corte se puede ver el orificio uretral como una hendidura.

MO: Nódulos 

• fibrosos
• fibromusculares
• fibroglandulares
• fibromioglandulares

Puede haber dilataciones quísticas.
Biopsia de 6 tomas como mínimo.
Clínica: 
La obstrucción uretral provoca un aumento de la resistencia al flujo de orina, lo que genera hipertrofia y dilataciónd e la vejiga, con retención y estasis urinario. Esto predispone a infecciones de las vías urinarias y pielonefritis. 
Signos y síntomas: Disuria, polaquiuria, tenesmo, imposibilidad de vaciar la vejiga, goteo posmiccional, todos productos de la obstrucción.
TTO: 
Casos leves
- Alfa bloqueantes. Inhiben Rc alfa adrenérgicos del músculo liso prostático y producen su relajación.
- Inhibir la síntesis de DHT: inhibidores de la 5-alfa-reductasaCasos más graves
- RTUP: Resección transuretral de la próstata

3. TUMORES
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA (variante acinar)
- Tercer cáncer más frecuente en Argentina
Marcadores
PSA +EZH-2 +
AMACR + 
PCA 3 +
E- cadherina -

Se asocia con:
- EDAD: mayores de 50 años. A los 40 años ya se comienza con: PSA, examen rectal y Ecografía transrectal-Hipoecoico.
- Antecedentes familiares
- Ambientales: alimentación
- Mutaciones de BRCA (gen supresor tumoral): aumenta el riesgo 20 veces
- Como todo cáncer necesita acumulación de muchas mutaciones
Lesión precursora: Neoplasia intraepitelial prostática (PIN). No se le llama carcinoma in situ.
Morfología: 
Generalmente surge de la zona periférica, en la parte posterior, por lo que se puede palpar por tacto rectal.
Macroscopía: Al corte es arenoso y firme. No necesariamente la próstata tiene que estar aumentada de tamaño. Afecta principalmente al tejido periprostático, vesículas seminales y base de la vejiga. Cuando es avanzado puede producir obstrucción uretral. 
MO: La mayoría tiene patron glandular definido. Las glándulas son más pequeñas que las de tejido normal, y tienen una sola capa uniforme de células, está ausente la capa de células basales (distinto del normal pseudoestratificado con células basales y cilíndricas). Están mas apiladas y carecen de ramificaciones y papilas interiores. 
Metástasis:
Diseminación linfática: a ganglios obturadores y finalmente a los paraaórticos.
Diseminación hematógena: a hueso, osteoblásticas (en particular al esqueleto axial). Algunas diseminan a vísceras.  

Clasificación y estadificación
Sistema de Gleason: 5 grados, según la diferenciación glandular
Grado 1: Tumores bien diferenciados: glándulas neoplásicas uniformes, organizadas en nódulos bien diferenciados.
Grado 5: Indiferenciados, las células glandulares infiltran el estroma en cordones, sábanas y nidos.
Suele haber varios patrones combinados. Se suman las dos partes de mayor % en la biopsia.
Sirve para el tto, por ejemplo: score 7: quirúrgico, mayor a 7: tto sistémico (radioterapia, quimioterapia, castración química.
Estadificación: TNM
Tumor primario (T)
• TX: Tumor primario no puede ser evaluado
• T0: No hay prueba de tumor primario
• T2: Tumor confinado dentro de la próstata*
• T3: El tumor se extiende a través de la cápsula prostática**
• T4: El tumor está fijo o invade estructuras adyacentes distintas a las vesículas seminales: el cuello de la vejiga, elesfínter externo, el recto, los músculos elevadores o la pared de la pelvis.
* [Nota: El tumor que se encuentra en uno o ambos lóbulos mediante biopsia con aguja, pero que no es palpable o confiablemente visible por imágenes de resonancia magnética es clasificado como T1c.]
** [Nota: Invasión al ápice prostático o a (pero no más allá) la cápsula prostática no está clasificada como T3, pero sí comoT2.]

Ganglios linfáticos regionales (N)
• NX: Ganglios linfáticos regionales no fueron evaluados
• N0: No existe metástasis ganglionar linfática regional
• N1: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) regional(es)


Metástasis a distancia (M) *
• MX: Metástasis a distancia que no puede ser evaluada (no evaluada por modalidad alguna)
• M0: No hay metástasis a distancia
• M1: Metástasis a distancia
o M1a: Ganglio(s) linfático(s) no regional(es)
o M1b: Hueso(s)
o M1c: Otro(s) sitio(s) con enfermedad ósea o sin esta

CLINICA:
Los síntomas urinarios son tardíos. 
Tacto rectal: puede detectarlo en estadíos iniciales, pero es poco específico y la sensibilidad es relativa.
PSA (serina proteasa): Es el análisis más importante para el diagnóstico y segumiento del tto. Se segrega normalmente en el semen, y es producido por el epitelio de la próstata.  Su función fisiológica es licuar el semen. Las cantidades de PSA normales son muy bajas en suero. Se suele usar como valor unbral 4 ng/ml. Es específico de órgano, pero no de cáncer. Por lo tanto sus concentraciones pueden aumentar en otras patologías, como prostatitis, infarto, manipulación de la próstata, eyaculación, HBP. Además, hay pacientes con cáncer de próstata que no elevan las concentraciones de PSA.
Densidad PSA: PSA/volumen prostático.
Velocidad PSA o velocidad de cambio del PSA
Relación entre PSA libre y ligada en suero. PSA libre menor en pacientes con cáncer.
El diagnóstico se confirma con una biopsia transrrectal con aguja.

APARATO GENITAL MASCULINO: TESTÍCULO Y EPIDÍDIMO

Repaso de la embriología 
Los aparatos urinario y genital tienen su origen en el tejido mesodérmico. El aparato urinario se desarrolla a partir de tres sistemas sucesivos (pronefros, mesonefros, metanefros). 
El aparato genital está constituído por 
a) Las gónadas o glándulas sexuales primitivas
b) Los conductos genitales
c) Los genitales externos
Período indiferente en el cuál pueden desarrollarse en sentido masculino o femenino: Las gónadas aparecen como crestas genitales, que sufren una invagnación del epitelio hacia el mesénquima subyacente, y forma los cordones sexuales primitivos. En la 6ta semana las células germinales primordiales migran hacia las grestas genitales y dependiendo de los genes que tengan éstas células y las proteínas que expresen se va a diferenciar a una gónada masculina o femenina.
El gen SRY del cromosoma Y, forma el factor determinante testicular y regula el desarrollo sexual masculino. La expresión de este gen causa: 
- Desarrllo de los cordones medulaes (testiculares): células primordiales germinales y células de Sertoli derivadas del epitelio superficial. Los cordones permanecen macizos hasta la pubertad donde se canalizan y dan origena a los túbulos seminíferos. Del mesénquima original de la cresta genitl van a derivar las células de Leydig.
- Formación de la túnica albugínea
- Falta de desarrollo de los cordones corticales (ováricos) 
Los genitales externos se desarrollan por influencia de las hormonas. La testosterona elaborada por las células de Leydig, estimula el desarrollo de los conductos mesonéfricos (conducto deferente, epidídimo), mientras que el FIM (factor inhibidor de muller) producido por las células de Sertoli ocasiona la regresión de los conductos paramesonéfricos (conductos femeninos, de Muller). 
La dihidrotestosterona estimula el desarrollo de los genitales externos masculinos (pene y escroto) y la próstata. Los estrógenos influeyen en el desarrollo del sistema paramesonéfrico femenino que va a dar: trompas, útero, y parte superior de la vagina. Y estimula el desarrollo de los genitales externos femeninos: clítoris, labios mayores y menores y parte inferior de la vagina. 

La formación de los genitales externos está mediada en el hombre principalmente por la testosterona secretada por las células de Leydig. 
Cuando falla la formación de los genitales externos, se pueden producir ciertas anomalías. El hipospradias se produce cuand ola fusión de los plieques uretrales es incompleto y se observan en la cara ventral del pene. En el epispradias, la desembocadura del meato de la uretra se encuentra en el dorso del pene. En la extrofia vesical (que siempre va acompañada de epispradia), la mucosa de la vejiga queda expuesta al exterior. El micropene es el resultado del estímulo androgénico insuficiente para el crecimiento de los genitales externos. El pene bífido o pene doble se produce por la división del tubérculo genital. 
Todas estas anomalías son infrecuentes

Descenso de los testículos:
Al final del segundo mes intraútero, testículo y mesonefros esán unidos. Cuando el mesonefros degenera la parte caudal se vuelve ligamentosa y se llama ligamento genital caudal, que va junto con una condensación mesenquimatosa llamada gubernáculum. El testículo va a descender siguiendo el trayecto el gubernáculum. Normalmente a las 12 semanas el testículo está en la región inguinal, migra a través del trayecto inguinal a las 28 semanas, y alcanza el escroto a las 33 semanas. El descenso depende del FIM y de andrógenos. Durante el descenso los vasos se extienden desde su nacimiento en al región abdominal hasta la localización final del testículo.
Normalmente la comunicación entre la cavidad abdominal y el saco escrotal se cierra en el primer año de vida. Si esta comunicación continúa, las asas intestinales pueden descender al escroto y ocasionar una hernia inguinal congénita. O a veces la obliteración es incompleta y deja en su trayecto pequeños quistes que segretan líquido, lo cual puede originar hidrocele del testículo o del cordón espermático. 
En el 97% de los casos los testículos descienden bien. En el resto se puede completar el descenso en lso primeros 3 meses de vida posnatal y no hay consecuencias. En el 1% de los casos, uno o ambos testículos no descienden (criptorquidia), y podria ser causado pro un déficit de andrógenos. 

MALFORMACIONES
CRIPTORQUIDIA
Fracaso completo o incompleto del descenso de el/los testiculos intraabdominales hacia el saco escrotal.
Descenso normal
1° fase: Intraabdominal. Por la sustancia inhibidora mulleriana.
2° fase: Inguinoescrotal. Los testículos descienden a traves del trayecto inguinal al saco escrotal. Depende del péptido relacionado con el gen de la calcitonina que se libera en respuesta a andrógenos.

Morfología 
Unilateral: 75%
A los dos años se producen cambios histológicos: 
- Detención del desarrollo de células germinales, por hialinización y engrosamiento de la membrana basal de los conductos espermáticos.
- Finalmente los conductos espermáticos se ven como cordones de TC con membrana basal prominente.
- Hay aumento del estroma intersticial
- Hay atrofia tubular progresiva, por lo que los testículos son de pequeño tamaño y consistencia firme por fibrosis.
- Deterioro del testículo contralateral (funcional) MAS RIESGO DE CANCER!

Puede producir:
- Esterilidad
- Aumento del riesgo de traumatismo y estrangulamiento 
- Hernia inguinal

Se espera hasta el año para ver si descienden solos. Si no lo hacen hay que hacer una cirugía: orquidopexia, antes que se produzcan los cambios histológicos a los 2 años. Esto no garantiza fertilidad ni descenso del riesgo de cancer. 

INFLAMACIÓN
Es más frecuente en epidídimo (epididimitis), puede llevar a una orquitis (inflamación del testículo)
Causa: 
Niños: asociaco a malformaciones congénitas genitourinarias e infecciones por bacilos gram negativos
Varones sexualmente activos: patógenos de transmición sexual, C. trachomatis y N. gonorrhoeae
Mayores de 35 años: Patógenos de las vías urinarias: E. coli y Pseudomonas.
Morfología:
Inflamación inespecífica, congestión y edema con infiltrado leucocitario.
Puede evolucionar a la cicatrización fibrosa (que puede dar esterilidad).

También se las puede agrupar en: 
Infecciosas: Las más frecuentes por gonorrea, parotiditis, TBC y sífilis
No infecciosas: orquitis granulomatosa ( idiopática, se cree que autoinmuitaria)

Infecciosas
Gonorrea
La infección gonocócica no tratada avanza por la uretra posterior a la próstata, vesículas seminales llega al epidídimo. Si no se trata puede llegar al testículo y producir una orquitis supurada. 

Parotiditis
En niños es infrecuente que produzca orquitis. Cuando la parotiditis es en adultos, es más frecuente que haya orquitis una semana después de la inflamación de la parótida. 

TBC
Cuando disemina va al epidídimo primero y después a testículo. La reacción es la inflamación granulomatosa caseificante típica de la tuberculosis.

Sífilis
En este caso los testículos se afectan antes que el epidídimo, y puede haber orquitis sin epididimitis. 
Morfolofía : Puede tener dos patrones: 
- Producción de gomas
- Inflamación intersticial difusa, con edema e infiltrado leucocitario y células plasmáticas, con características de las infecciones sifilíticas: endarteritis obliterante con manguito perivascular de linfocitos y células plasmáticas

No infecciosa (idiopática)
Orquitis granulomatosa 
Se cree que la causa es autoinmunitaria
Masa testicular dolorosa de inicio súbito, a veces acompañado de fiebre. También puede simular un tumor testicular.
Morfología
Granulomas en los conductos espermáticos (distitos a los de la TBC)

ATROFIA TESTICULAR
Cambio regresivo del estículo. Es el patrón terminal de la lesión testicular.
Causas:
- Estenosis ateroesclerótica progresiva (por la edad)
- Fase final de orquitis 
- Criptorquidia
- Hipopituitarismo- Malnutrición o caquexia
- Irradiación
- Administración prolongada de andrógenos (tto de CA de próstata avanzado)
- Por agotamiento despues de estar expuesto a niveles altos de FH
- Sme de Klinefelter

INFARTO DE TESTÍCULO: POR TORSIÓN (casi siempre), POR ISQUEMIA (raro)
TORSIÓN DEL CORDÓN ESPERMÁTICO
La torsión produce estrangulamiento del drenaje venoso de los testículos. Las arterias como tienen paredes gruesas se mantienen permeables pero las venas colapsan.
Se produce una ingurgitación vascular que puede terminar en un infarto hemorrágico. 
Dos tipos:
- Torción neonatal: intraútero o poco después del parto.
- Torción en la adolescencia/ adulto: Dolor testicular brusco. Es consecuencia de la anatomía, los testículos tienen una mayor movilidad, que se llama anomalía en badajo de campana.
ES UNA URGENCIA UROLÓGICA. Si se realiza una cirugía antes de las 6 hs el testículo es viable. 
Morfología: 
Infarto hemorrágico.


TUMORES TESTICULARES 

Clasificación (1)
La clasificación anatomopatológica recomendada (modificada de la versión de 2004 de la guía de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) se recoge a continuación.
1. Tumores de células germinativas
• Neoplasia intratubular de células germinativas
• Seminoma (incluidos los casos con células sincitiotrofoblásticas)
• Seminoma espermatocítico (mencionar en caso de existir un componente sarcomatoso)
• Carcinoma embrionario
• Tumor del saco vitelino
• Coriocarcinoma
• Teratoma (maduro, inmaduro, con componente maligno)
• Tumores con más de un tipo histológico (especificar el porcentaje de componentes individuales).
2. Tumores de los cordones sexuales/estroma gonadal
• Tumor de células de Leydig
• Tumor maligno de células de Leydig
• Tumor de células de Sertoli
–– variante rica en lípidos
–– esclerosante
–– de células grandes calcificante
• Tumor maligno de células de Sertoli
• Tumor de células de la granulosa
–– tipo adulto
–– tipo juvenil
• Grupo de tumores del tecoma/fibroma
• Otros tumores de los cordones sexuales/estroma gonadal
–– incompletamente diferenciado
–– mixto
• Tumores que contienen células germinativas y cordones sexuales/estroma gonadal (gonadoblastoma).
3. Tumores diversos del estroma inespecífico
Tumores epiteliales del ovario
Tumores de los conductos colectores y la red de Haller
Tumores (benignos y malignos) del estroma inespecífico

Asociado a: 
- Sme de disgenesia testicular (SDT): 

• Criptorquidia
• Hipospradia
• Esperma de baja calidad

- La criptorquidia es el factor de riesgo más importante

- Neoplasias intratubulares de células germinales (NITCG): es una lesión precursora de algunas variantes tumorales, es similar al carcinoma in situ, solo que en testículo no lleva ese nombre. La lesión se produciría intraútero y quedaría durmiente, pudiendo progresar en la pubertad o quedarse silente. Consiste en células germinales primordiales atípicas, que conservan la expresión de factores de transcripción OCT3/OCT4 y NANOG, que se expresan en las células germinales embrionarias normales y se asocian a pluripotencialidad.

TUMORES DE LAS CÉLULAS GERMINALES (95%)

2 grandes grupos, y es importante diferenciarlos, ya que según cuál sea cambia el tto y pronóstico

•SEMINOMAS, adultos

–Seminoma típico (85%), EL MÁS FRECUENTE EN ADULTOS, mayor incidencia: 30 años

–Seminoma espermatocítico (5%), mayor incidencia en mayores de 65 años

–Seminoma anaplásico (10%)

BUEN PRONÓSTICO, LOCALIZADOS, RADIOSENSIBLES

•NO SEMINOMAS, más frecuente en niños. Adultos mal pronóstico.

–Carcinoma embrionario

–Teratoma maduro

–Teratocarcinoma

–Coriocarcinoma 
- Tumor del seno endodérmico (saco vitelino) EL MÁS FRECUENTE EN NIÑOS

MAL PRONÓSTICO, AGRESIVOS, DIAGNÓSTICO EN E II Y III, RADIORESISTENTES, tto con quimioterapia

SEMINOMA
- Son los más frecuentes, mayor incidencia etre los 30-40 años
- FOSFATASA ALCALINA PLACENTARIA (PLAP) +
- AFP Y HCG - (el 15 % tiene células del sincitiotrofoblasto y es HCG+ )
- Oct3/4 y Nanong +
- Queratina +  veces
- c-KIT + a veces
- c-kit puede tener mutaciones activadoras, o no estar mutado y tener un aumento de su expresión.
- En ovario: disgerminoma, tumor idéntico
Morfología
Tumor grande, en gral hay detección precoz y tiene buen pronóstico.
Mcroscopía: Color blanco "carne de pescado". (Son pocos de este estilo: sarcoma y linfomas también). Superficie lobulada, sin necrosis ni hemorragia. Generalmente no penetra albugínea.

MO: Sábanas celulares uniformes divididos por tabiques de tc fibroso con infiltrado linfocitario.
Metástasis: A ganglios, disemina por vía linfática.

SEMINOMA ESPERMATOCÍTICO
- Siempre puros
- Nunca derivan de NITCG
- NO DAN METÁSTASIS, pronóstico excelente


NO SEMINOMTOSOS
CARCINOMA EMBRIONARIO
- Oct3/4 +
- PLAP +
- CITOQUERATINA +
- CD30 +
- c-KIT -
- Mayor incidencia: 20-30 años
- Agresivo
- Muy indiferenciado
- Puro es infrecuente. Suele ser mixto.
Morfología
Tamaño pequeño
Focos de hemorragia y necrosis. Color pardo- negruzco.
Suele extenderse  a través de la albugínea.

MO: patrones: tubular o alveolar o en sabana (si es muy indiferenciado)
Células muy atípicas
Metástasis: Más frecuente por vía hemática. 

TUMOR DEL SACO VITELINO O DEL SENO ENDODÉRMICO (o del saco de YOLK)
- AFP +
- ATT (alfa1-AT) + 
Es el tumor testicular más frecuente en lactantes y niños hasta los 3 años. En esta edad el pronóstico es muy bueno. 
En adultos suele aparecer en forma mixta con otros tumores.
Morfología
Macroscopía: No capsulado, homogéneo, amarillento y mucinoso. Con hemorragias.
MO: Trama reticular de células cúbicas.
Cuerpos de Schiller- Duval (En el 50% ): parecen glomérulos primitivos. 
Puede tener varios patrones: microquistes, cordones sólidos, estructuras papilares.
Se ven estructuras eosinófilas que parecen hialinas, que si se tieñen por inmunohistoquímica contienen AFP y AAT.

CORIOCARCINOMA
- Muy agresivo. Metástasis tempranas a pulmón.
- Puro es muy raro
- Se suelen descubrir por metástasis en pulmón (por vía hematógena), ya que son muy pequeños. 
- Formado por células de la placenta: citotrofoblásticas y sincitiotrofoblásticas: HCG +
Morfología:
Pequeños (menos de 5 cm)
Macroscopía: Hemorrágicos y necróticos. 

MO: células citotrofoblásticas y sincitiotrofoblásticas. HCG en el citoplasma (por inmunohistoquímica) 

TERATOMA
En niños las fotmas puras le siguen en frecuencia a los del saco vitelino. Maduros y benignos.
En varones pospuberales las formas puras son raras. Todos se consideran malignos.
Formado por células que derivan de más de una capa germinal.
Morfología:
Macroscopía: Grandes, heterogéneos, con componentes variados: cartílago, quistes. Puede haber zonas de hemorragia (en los mixtos con carcinoma embrionario o coriocarcinoma) 

MO: Los elementos pueden ser maduros (parecidos a los del tejido adulto) o inmaduros (características histológicas de tejido embrionario).
Puede verse también transformación maligna: cuando un tumor maligno de células no germinales surge dentro de un teratoma. Se maligniza alguno de los derivados del teratoma. Puede haber, por ejemplo, un carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, sarcoma, etc.

TUMORES MIXTOS 
Las combinaciones más frecuentes son: 

• Teratoma + Carcinoma embrionario + Tumor del saco vitelino
• Seminoma + Carcinoma embrionario
• Teratoma + Carcinoma embrionario (teratocarcinoma)

METÁSTASIS DE LOS TUMORES DE LAS CÉLULAS GERMINALES

Diseminación linfática: En todos. 

Primero a los ganglios paraaórticos retroperitoneales, de ahi a los mediastínicos, y de ahí a los supraclaviculares.

Diseminación hematógena: Los no seminomatosos, en gral. A pulmón principalmente. También a hígado, cerebro y hueso.

Los seminimatosos generalmente se diagnostican en estadío I. 

Los no seminomatosos generalmente en estadíos II o III.

ESTADIFICACIÓN

Estadío I: Limitado a testículo, epidídimo o cordón espermático

Estadío II: Diseminación a ganglios retroperitoneales, debajo del diafragma

Estadío III: Metástasis por fuera de los ganglios retroperitoneales, o por encima del diafragma.

PRONÓSTICO

(1)

Factores pronósticos

(1)

Diagnóstico
Marcadores tumorales séricos en el momento del diagnóstico (1)
Los marcadores tumorales séricos son factores pronósticos y contribuyen al diagnóstico y la estadificación. Han de determinarse los siguientes marcadores:
• AFP (producida por las células del saco vitelino)
• hCG (expresión de los trofoblastos).
En los pacientes con enfermedad metastásica se recomienda determinar la lactato deshidrogenasa (LDH) (marcador de destrucción tisular). En general, se observa un incremento de estos marcadores en el 51 % de los casos de cáncer de testículo. La AFP aumenta en el 50 %‑70 % de los pacientes con tumores de células germinativas no seminomatosos (TCGNS) y se observa un incremento de la hCG en el 40 %‑60 % de los pacientes con TCGNS. Alrededor del 90 % de los tumores no seminomatosos cursa con una elevación de uno o ambos marcadores. Hasta el 30 % de los seminomas debuta o presenta una concentración elevada de hCG durante la evolución de la enfermedad.
La LDH es un marcador menos específico y su concentración es proporcional al volumen tumoral. Su concentración puede estar elevada en el 80 % de los pacientes con cáncer de testículo avanzado. Hay que señalar que las concentraciones negativas de marcadores no descartan el diagnóstico de un tumor de células germinativas. Otro marcador estudiado es la fosfatasa alcalina placentaria (FAP), que podría resultar útil para controlar a los pacientes con seminoma puro. En centros concretos se dispone de marcadores citogenéticos y moleculares, aunque actualmente sólo se emplean en estudios de investigación. La determinación de las concentraciones séricas de AFP, hCG y LDH (en tumores avanzados) es obligatoria, mientras que la de FAP es opcional.

Examen anatomopatológico del testículo (1)
Requisitos anatomopatológicos imprescindibles:
• Características macroscópicas: lado, tamaño testicular, tamaño máximo del tumor y características macroscópicas del epidídimo, cordón espermático y túnica vaginal.
• Obtención de muestras: un corte de 1 cm2 por cada centímetro de diámetro máximo del tumor, incluido el parénquima macroscópico normal (en su caso), la albugínea y el epidídimo, con selección de las zonas sospechosas. Al menos un corte proximal y otro distal del cordón espermático junto con toda zona sospechosa.
• Características microscópicas y diagnóstico: tipo histológico (especificar los componentes individuales y calcular la cantidad en porcentaje) según los criterios de la OMS de 2004:
–– presencia o ausencia de invasión venosa o linfática peritumoral
–– presencia o ausencia de invasión de la albugínea, túnica vaginal, red de Haller, epidídimo o cordón espermático
–– presencia o ausencia de una neoplasia intratubular de células germinativas (Tin) en parénquima no tumoral
• Categoría pT con arreglo a la clasificación TNM (tumor, ganglios [nodes], metástasis) de 2002
• Estudios inmunohistoquímicos: en caso de seminoma y tumores de células germinativas mixtos, AFP y hCG.
Los marcadores inmunohistoquímicos aconsejables, en caso de duda, son:
• en el seminoma: citoqueratinas (CAM 5.2), FAP, c‑kit
• en la neoplasia intratubular de células germinativas: FAP, c‑kit
• otros marcadores aconsejables: cromogranina A (Cg A), Ki‑1 (MIB‑1).

TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES 
TUMORES DE LAS CÉLULAS DE LEYDIG
Más frecuente entre los 20-60 años
Secretores de andrógenos. A veces también estrógenos y corticoesteroides.
Se puede detectar por la tumefacción testicular o por la ginecomastia (en adultos) o precocidad sexual (en niños).
Morfología: Nódulos circunscritos pequeños. Superficie de corte homogénea marrón. 
MO: Células de Leydig neoplásicas pueden tener gránulos con lípidos o pigmenos. También puede haber cristaloides de Reinke (25% de los casos).
La mayoría benignos. El 10% produce metástasis.
TUMORES DE LAS CÉLULAS DE SERTOLI (ANDROBLASTOMA)Generalmente no secretores, pero en algunos casos pueden secretar andrógenos o estrógenos. Se detectan por la masa testicular.
La mayoría benignos. El 10 % son malignos y dan metástasis.- Inhibina A + (90%)



Bibliografía 
(1) Guía clínica sobre el cáncer de testículo. P. Albers (presidente), W. Albrecht, F. Algaba, C. Bokemeyer, G. Cohn‑Cedermark, K. Fizazi, A. Horwich, M.P. Laguna. © European Association of Urology 2010. ACTUALIZACIÓN LIMITADA EN MARZO DE 2009
(2) Robbins y Cotran. Patología estructural y funcional. Octava edición. Ed. Elsevier Saunders
(3) Langman. Embriología Médica. 10ma edición. Ed. Panamericana.